Viremia en Poliomielitis.

SECCIÓN EN MICROBIOLOGÍA
Resúmenes de los Documentos.*
Presentado en la Reunión de marzo 18, 1953 en la Academia de Medicina de New York
Viremia en Poliomielitis.
Dorothy M. HORSTMANN
Sección de medicina Preventiva, Escuela de Medicina Universidad de Yale, New Haven, Connecticut

Un problema básico en la patogénesis de la poliomielitis es si el virus es un agente estrictamente neurotrópico, o si existe un desarrollo primario no neural, y posiblemente una fase sanguínea. La búsqueda de virus en la sangre de pacientes con la enfermedad ha dado resultados negativos en un gran porcentaje durante los últimos cuarenta años, la viremia fue detectada en una sola ocasión, después de la extracción de sangre varias horas después de la aparición de un ataque abortivo.Sin embargo, se dio a conocer recientemente que los anticuerpos están ya presentes en el momento de la aparición de los signos en el SNC, parecería probable que, si se produce viremia en la infección humana, lo hace precozmente, en el período de incubación o en la fase de enfermedad menor, resultados negativos en la sangre humana, pueden haber sido debidos al hecho de que la búsqueda se hizo demasiado tarde en el curso de la infección. El problema fue abordado por tanto experimentalmente en macacos (M. cynomolgus) y chimpancés (Pan satyrus) después de la infección, por una vía natural, oralmente.Los animales fueron alimentados con 5-15 ml. con el 10-20 por ciento de suspensión de virus de tipo 1 (Y-SK) o Tipo 2 ( cepa Egipto), veinticuatro horas más tarde, se comenzó la extracción de sangre de los vasos femorales todos los días, durante cinco a siete días en los primeros experimentos, y un promedio de doce a quince días en los posteriores. Las muestras de sangre fueron heparinizadas, centrifugadas, y se congelaron hasta que se hicieran las pruebas para determinar la presencia del virus de la poliomielitis, o bien: (a) para inoculación de sangre entera o plasma en el cerebro de monos Rhesus (M. mulatta), o (b) en cultivo de tejidos en tubos de ensayo.

Los resultados del primer experimento en monos cynomolgus, en el que cuatro de los trece animales que habían sido alimentados con la cepa Y-SK de poliovirus, se paralizaron, indicó que uno de los cuatro animales paralizados tenía viremia: se le practicó examen de sangre, el quinto día después de la ingestión del virus y seis días antes de mostrar signos neurológicos producidos típicamente por la poliomielitis paralítica por inoculación en un mono Rhesus. En el segundo experimento, sólo uno de los veintiséis animales que fueron alimentados con la cepa Y-SK sufrió parálisis, a pesar del hecho de que a un número de animales se les administró inyecciones diarias de cortisona (25 mg.) durante doce días después de alimentarlos con el virus de la poliomielitis, y algunos fueron alimentados simultáneamente con un grupo de virus Coxsackie. El animal paralizado tuvo viremia entre los días cuarto y quinto después de la ingestión del virus, y había desarrollado signos neurológicos a los once días. En dos de los animales que no desarrollaron ningún signo de poliomielitis, también se encontró viremia en los días cuatro y cinco, ambos desarrollaron posteriormente anticuerpos
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Manuscrito recibido abril de 1953.
†Con la ayuda de una beca de la Fundación para la Parálisis Infantil.
neutralizantes específicos, en contraste con otros nueve monos que no mostraron signos de enfermedad, no tuvieron viremia, y no pudieron desarrollar anticuerpos. En un tercer experimento, diez de quince monos cynomolgus se paralizaron después de la ingestión de la cepa Egipto (Tipo 1), con periodos de incubación que fueron de ocho a doce días. Nueve de los diez animales paralizados presentaron viremia en los días cuarto, quinto o sexto después de la ingestión del virus, algunos de ellos en tres días. Uno de los animales tuvo virus en la sangre entre las veinticuatro y cuarenta y ocho horas después de su ingestión. Varios experimentos se llevaron a cabo con chimpancés. De los cuatro animales alimentados con la cepa de poliovirus tipo 2 Y-SK como su primera exposición a virus de la poliomielitis, tres desarrollaron viremia en los días cuarto y quinto, los cuatro desarrollaron anticuerpos. Como es habitual en los chimpancés infectados por vía oral, los cuatro animales se mantuvieron aislados totalmente. Estos resultados son similares a los reportados por Bodian que también ha encontrado viremia y desarrollo de anticuerpos al principio de la infección por la vía oral en los chimpancés. Dos meses después de su primera exposición al virus, los mismos cuatro animales fueron alimentados con la cepa Egipto heteróloga Tipo 1. Una vez más, tres de los cuatro tuvieron viremia del tercero a sexto día y uno tuvo virus en la sangre veinticuatro horas después de ser alimentado con el virus. Los cuatro desarrollaron anticuerpos rápidamente: en un animal se detectaron en el octavo día después de que el virus fue introducido, y en los cuatro a los doce días en que se les administraron diluciones de suero de 1:10 y 1:100 neutralizado, 100 dosis de cultivo de tejidos de virus. Los mismos chimpancés de la muestra tuvieron viremia y desarrollaron anticuerpos en dos ocasiones distintas con dos tipos diferentes de virus. Estos permanecieron asintomáticos durante los dos los experimentos.

Se puede producir viremia por otra ruta, la inoculación periférica, a saber. La intracutánea, se demostró en un experimento que en cuatro animales se produjo parálisis después de recibir pequeñas cantidades de la cepa Tipo 1 Hartford en la piel, en todos había virus circulante durante el periodo de incubación. La viremia estuvo presente precozmente, tres días después de la inoculación y continuó en algunos animales durante un período de cuatro días. En el momento de la parálisis, los cuatro tenían anticuerpos. Se hizo un esfuerzo para determinar la cantidad de virus circulante, y también con qué fracción de la sangre estaba asociado el virus, suero, plasma, glóbulos rojos lavados, o “sangre entera”, que significa partes iguales de plasma, glóbulos rojos y glóbulos blancos, en 6-7 ml. de sangre. Cuatro monos macacos fueron alimentados con la cepa Egipto de poliovirus tipo 1 y se les extrajo sangre diariamente durante quince días. Uno de los animales desarrolló un cuadro leve de poliomielitis paralítica al décimo día. Su sangre contenía virus en el quinto, sexto, séptimo y octavo día después de ser alimentado con virus, en diluciones de 10-1 a 10-24; títulos máximos se encontraron en los días 6 y 7. No hubo diferencia significativa en los títulos en suero, plasma, o “sangre entera”, pero no se encontraron virus en la fracción de glóbulos rojos lavados en ningún momento.

Con estos resultados experimentales, como fondo, el problema de la viremia en la poliomielitis humana, se volvió a investigar. El Dr. Robert McCollum, de la Sección de Medicina Preventiva de la Universidad de Yale, ha colaborado en esta fase de la misión. Los esfuerzos se concentraron en la obtención de sangre de los contactos de casos que podrían estar en período de incubación, y de niños con el síndrome de enfermedad leve en medio de una epidemia. Para ello, las muestras de sangre, muestras rectales, e hisopos de garganta fueron obtenidos de 120 individuos de este tipo durante una epidemia en Ohio, en junio y julio de 1952. Éstos fueron examinados para ver la presencia de virus de la poliomielitis, el uso de tejido en tubos de cultivo, y muestras de sangre, además, para la inoculación intracerebral de monos Rhesus. Hasta la fecha, quince personas han salido sospechosas de estar infectadas con el Tipo 1 (Brunhilde). El virus de la poliomielitis como lo demuestra el aislamiento del virus en la garganta y / o muestras rectales. En cuatro de estos quince se encontró que tenían virus en la sangre, mientras que once de las muestras de sangre fueron negativas, pero seis de las muestras negativas tenían anticuerpos para el tipo 1 del virus de la poliomielitis. En cuatro se obtuvieron resultados positivos en muestras de sangre de cuatro niños en la misma familia, la familia W, que fue vista durante un brote de enfermedades menores que afectó a tres de los cuatro niños. Los tres hijos mayores, de diez, cuatro y tres años, tenía algo de fiebre, dolor de cabeza, dolor de garganta, anorexia y vómitos en varias combinaciones. El virus tipo 1de la poliomielitis se aisló de los frotis de sangre, garganta y rectales de todos los niños, desde el niño asintomático, así como de los tres con sintomatología. Se demostró que la viremia se produce en humanos, así como en la poliomielitis experimental. No se ha encontrado en el momento de los signos y síntomas del SNC, pero si en etapas tempranas de la enfermedad, es decir, ya sea durante el período de pródromos, con la enfermedad menor, o durante la infección inaparente, presumiblemente unos pocos días después de la exposición. Ninguno de los niños cuya sangre contenía virus desarrolló signos de enfermedad mayor sea paralítica o no paralítica, por lo que en realidad no se sabe si la viremia ocurre en tales casos.
En cuanto a las consecuencias de la viremia en términos de la patogénesis de la poliomielitis: la importancia de la presencia de virus en la sangre no está del todo clara. Que se produzca viremia regularmente en infecciones experimentales y también ocurra en los humanos parece definido, pero sea una característica esencial en la cadena de eventos que conducen a la invasión del SNC? Faber y su colaboradores creen que no es importante, sino que se adhieren a la interpretación de que el virus de la poliomielitis es estrictamente neurotrópico, y se multiplica y se propaga sólo en el tejido nervioso. Basando sus conclusiones en experimentos en macacos infectados por vía oral, piensan que la presencia del virus en los exámenes de sangre es el resultado de una multiplicación primaria en los ganglios periféricos. Bodian, por otro lado, cree, que con toda probabilidad, hay una fase primaria visceral de multiplicación del virus en la mucosa del tracto intestinal, seguida de viremia, es decir, una fase vascular y, finalmente, la invasión del SNC por vía de la sangre y una fase neural.

En los experimentos descritos anteriormente, la viremia, apareció en varios animales dentro de las veinticuatro horas después de la ingestión del virus. A continuación, desapareció de la sangre, y volvió a aparecer varios días después. Esto sugiere el siguiente curso posible de acontecimientos: El virus es absorbido desde la orofaringe tempranamente después de la exposición, ya sea directamente a la sangre, o indirectamente a través de los vasos linfáticos. A continuación, se distribuye a las células susceptibles en la mucosa intestinal, tal vez los ganglios linfáticos, bazo, riñón, etc. Enseguida, una multiplicación primaria en estos órganos que se descarga en la sangre en cantidades considerables y durante un periodo poco días, y por esta ruta alcanza el sistema nervioso, tanto central como periférico. Al considerar los medios para probar esta hipótesis, se les ocurrió pensar que en los animales inoculados por vía intracerebral, habría una multiplicación primaria sin necesidad de que fuera periférica, ya que el virus estaría en contacto directo con las células del SNC susceptibles, y por lo tanto uno no esperaría encontrar una fase vascular (viremia). En consecuencia dieciséis monos cynomolgus se inocularon con virus de tipo 1 o de tipo 2, con dosis grandes y pequeñas.
A Todos se les extrajo sangre diariamente después de la inoculación, a través del período de parálisis. Fue una sorpresa descubrir que diez de los quince animales que llegaron a la parálisis presentaron viremia durante el período de incubación. Además, en contraste con los resultados de Sabin y Olitskyy Morgan que usaron monos Rhesus, Von Magnusque utilizó cynomolgus en experimentos demostró un gran retraso en la aparición de anticuerpos después de la inoculación intracerebral, los anticuerpos aparecieron a principios de la inoculación de los animales por vía intracerebral, estando ya presente la viremia, en el momento de la parálisis. aquellos animales en los que no se demostró viremia no desarrollaron anticuerpos. La explicación de la viremia no es fácil. Si fuera simplemente un efecto secundario de la multiplicación en el SNC, debe ocurrir en todos los animales, el cual no fue el caso. Una posibilidad es que en algunos animales el virus fue asimilado directamente a la sangre desde el sitio de inoculación, distribuido a los mismos tejidos sensibles fuera del SNC al que invaden y se distribuyen después de la infección oral; puede ocurrir que la multiplicación pueda reducirse a la mitad, seguida por eliminación de virus en la sangre, viremia durante varios días, y finalmente la desaparición de la viremia con la aparición de anticuerpos. En otros animales por otra parte, tal vez el virus no llega a la sangre en cualquier momento, se produce una multiplicación periférica, no había viremia, y los anticuerpos no se desarrollan. El hecho de que los anticuerpos aparezcan en los animales con viremia apoya la teoría de que la multiplicación de los virus se producen fuera del sistema nervioso (así como en el SNC, cuando se había inoculado directamente); también parece posible que los sitios periféricos de multiplicación del virus fueran los responsables, tanto de la viremia como de la producción de anticuerpos. Los resultados, tomados junto con otras observaciones demuestran que la producción de anticuerpos puede ser retrasada después de la inoculación intracerebral constituyen evidencia adicional de que la viremia puede ser esencial en la patogénesis de la enfermedad de origen natural.
RESUMEN
Se ha demostrado que se produce viremia regularmente durante el período de incubación después de la infección oral en chimpancés y monos cynomolgus después de la ingestión de Tipo 1 y Tipo 2 del virus de la poliomielitis. También se ha demostrado que se produce después de la inoculación cutánea y de la inoculación intracerebral de macacos cangrejos. Cada vez que esto ocurre, es seguido por la formación precoz de anticuerpos, a menudo tan precozmente que los títulos máximos se alcanzan en los primeros días de aparición de la parálisis.
En la infección humana se demostró viremia en cuatro hijos de la misma familia, tres de los cuales tuvieron la enfermedad leve, y uno de los cuales permaneció asintomático. Ninguno de los niños desarrolló signos de enfermedad mayor, ya sea paralítica o no paralítica.
La importancia de la viremia en la patogénesis de la infección no se ha delineado claramente. Sin embargo, la aparición regular del virus en la sangre al inicio, en el período de incubación, y en la enfermedad menor, sugiere una multiplicación temprana y rápida fuera del SNC, ya sea en los tejidos neurales o no neurales. También existe la posibilidad de que la viremia sea esencial para la invasión del SNC. El problema sólo se puede resolver mediante la demostración de la presencia temprana o ausencia del virus en diversos tejidos, no neurales, así como neuronales, después de diferentes vías de administración del virus.
REFERENCIAS

1. Ward, R., Horstmann, D. M. and M-elnick, J. L. The isolation of poliomyelitis virus from human extra-neural sources; search for virus in the blood of patients, J. clin. Invest. 25: 28486, 1946.

2. Horstmann, 1). M. Poliomyelitis virus in blood of orally infected monkeys and chimpanzees, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 79:417-19, 1952.

3. Bodian, D. A reconsideration of the pathogenesis of poliomyelitis, Amer. J. Hyg. 55:41438, 1952.

4. Faber. H. K., Silverberg. R. J. and Dong, L. Studies on entry and egress of poliomyelitic infection; entry after simple feeding, with notes on viremia, J. exp. Med. 97:69-75, 1953.

5. Bodian. 1). Pathogenesis of poliomyelitis, Amer. J. publ. HIth 42:1388-1402, 1952.

6. Sabin, A. B. and Olitskv, P. K. Humoral antibodies and resistance of vaccinated and convalescent monkeys to poliomyelitis virus, J. exp. Med. 64:739-48, 1936.

7. Morgan, I. M. Role of antibody in experimental poliomyelitis; distribution of antibody in and out of the central nervous system in paralyzed monkeys, Amer. J. Hyg. 45:390-400, 1947.

8. von Magnus, H. Quantitative and temporal aspects of the antibody response to poliomyelitis virus in cynomolgus monkeys, Acta path.

Nota del Traductor.
Hoy se sabe que en todos los casos, más concretamente, en la poliomielitis paralítica el estado de viremia es condición indispensable para la invasión al Sistema Nervioso Central, lo que nos lleva a la conclusión que la vía sanguínea es la más común para que se presente una poliomielitis paralítica aguda.

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