La genética detrás de la artritis reumatoide

La genética detrás de la artritis reumatoide

Cinco genes y cuenta de la susceptibilidad
9/5/2007 fijado

El último recipiente de la concesión de fundación de la artritis, Peter K. Gregersen, MD, del instituto de Feinstein para la investigación médica en Manhasset, NY, ha pasado años de su vida profesional analizando el genoma humano para imaginar qué hace a cierta gente susceptible a la artritis reumatoide (RA). El hoy en línea publicado (el 5 de septiembre de 2007) en New England Journal de la medicina, del Dr. Gregersen y de un equipo internacional enorme de investigadores anunció dos genes que imparten un riesgo creciente de desarrollar el RA. Combinado con tres genes previamente reconocidos de la susceptibilidad, estos dos genes nuevamente identificados nos dan cinco en el total que el Dr. Gregersen dice ha sido validado por los datos y se liga “absolutamente ciertamente” al RA.

Antes de estos artículos que eran publicados en New England Journal, el Dr. Gregersen puso al día a sus pares en el análisis genético del RA en la conferencia de la investigación de la fundación de la artritis llevada a cabo en abril y otra vez en la federación de las reuniones de los servicios clínicos de la inmunología en junio. Él explicó cómo el equipo de investigación ha conducido exploraciones genoma-anchas para identificar las variantes genéticas que se asocian a RA. Daniel Kastner, MD, PhD, de la genética y la rama de Genomic del instituto nacional de la artritis y las enfermedades musculoesqueléticas y de piel y uno del equipo de científicos implicados en este proyecto, explicó que las nuevas tecnologías han permitido las exploraciones genoma-anchas, que representan “un acercamiento enciclopédico, global al problema de identificar factores de riesgo del RA.”

El advenimiento de la tecnología del Microarray
El uso del polimorfismo del solo-nucleótido (SNP; análisis pronunciados los “del recorte ") han permitido que las evaluaciones genéticas sean hechas en una fracción del tiempo que llevaba cuando Gregersen primero comenzó su búsqueda. Estos avances tecnológicos han hecho para una explosión virtual de la capacidad de los científicos de ligar variantes genéticas a susceptibilidad de la enfermedad. Las asociaciones que tardaban dos años ahora para identificar en el laboratorio tardan apenas dos días. La velocidad es qué excita al Dr. Gregersen. “Tenemos las herramientas a conseguir en estos genes algo rápidamente ahora,” él dijo. Los “cuanto más pacientes y controles tenemos, más la energía tendremos que sacar nuevos genes y hacer asociaciones.”

Definiciones

Genoma: El genoma de un organismo es su información hereditaria entera y se codifica en la DNA.

Alelo: Una de las formas variables de un gene en un lugar geométrico particular, o la localización, en un cromosoma.

SNP: Un solo polimorfismo del nucleótido, o SNP (pronunciado “recorte "), es una variación de la secuencia de la DNA que ocurre cuando un solo nucleótido – A, T, C, o G – en el genoma diferencia entre los individuos. Por ejemplo, dos ordenaron fragmentos de la DNA de diversos individuos, AAGCCTA a AAGCTTA, contienen una diferencia en un solo nucleótido. En este caso decimos que hay dos alelos: C y T.

Microarray de SNP: Los segmentos de la DNA conocidos como puntas de prueba robótico se ponen a una “viruta.” Los millares de estos segmentos se pueden poner en localizaciones conocidas en un solo microarray. En el pasado, los científicos han podido solamente conducir análisis genéticos en algunos genes inmediatamente. Con el desarrollo de la tecnología del microarray, sin embargo, los científicos pueden ahora examinar millares de genes en un momento dado.

Durante la década pasada, el Dr. Gregersen y los colegas implicados en el consorcio norteamericano de la artritis reumatoide (NARAC) han amontonado una base de datos genética de más de 1.000 personas con RA así como sus hermanos y otros miembros de familia. Usando esta base de datos y la de la investigación epidemiológica del grupo de estudio de la artritis reumatoide (EIRA) en Suecia, estos investigadores ahora tienen acceso a más de 3.000 muestras genéticas para sus investigaciones. Entre este trabajo y el de la confianza de Wellcome, los grandes pasos grandes se han hecho en la destapadura de los factores de riesgo genéticos implicados en el desarrollo del RA.

Los genes de la susceptibilidad
El primer, y lo más robusto posible asociado, gene que se identificará como gene de la susceptibilidad miente en la región de HLA, y se conoce como el “epitopo compartido.” En 2004, el equipo del Dr. Gregersen determinó que un gene llamado PTPN22 también está ligado claramente al RA, doblando casi el riesgo de una persona de desarrollar la enfermedad. El tercer gene identificado se llama PADI4; se ha identificado como factor de riesgo importante en gente de la pendiente asiática, pero como menos de un factor de riesgo en los de la pendiente europea. Hoy, el Dr. Gregersen y el equipo han anunciado dos otros genes importantes en eritematoso del RA y de lupus sistémico – STAT4 y TRAF1-C5. Aunque sea común los genes, investigadores encontraran eso el tener de ciertas variaciones del riesgo creciente los genes de la enfermedad.

Teniendo dos copias de la variante del riesgo de STAT4 fue asociado a más el riesgo que doblado para el lupus y un 60 por ciento aumentó el riesgo para desarrollar el RA comparado con la gente que no llevó ninguna copia de la variante del riesgo. TRAF1-C5 son realmente dos genes que mienten muy cerca juntos en el cromosoma 9. exactamente que el gene en esta localización es el gene de la susceptibilidad todavía no se ha determinado. Qué se sabe, sin embargo, es que la gente con una variante particular en esta localización del cromosoma hizo un riesgo creciente el 35 por ciento de desarrollar el RA comparar a ésos sin esa variante.

Qué el futuro sostiene
El Dr. Gregersen admite eso que sabe qué genes están implicados modesto en una enfermedad compleja como la artritis reumatoide no es muy útil desde un punto de vista práctico, sino que él garantiza que es muy importante para dar la penetración en la patogenesia de la enfermedad. Él explica que una vez que se identifican todos los genes de la susceptibilidad – que él predice implicará por lo menos 10 genes, y posiblemente mucho más – los individuos podrían ser defendidos para la presencia de estas variantes genéticas. Ésos con varios de los anhelos identificados se pueden identificar como estando en de riesgo elevado para desarrollar la enfermedad, y las medidas profilácticas podrían ser tomadas o las opciones específicas del tratamiento pueden ser seleccionadas. Por ejemplo, él cree que un día, estos resultados genéticos ayudarán a identificar qué pacientes recibirán la relevación de terapia anti-TNF y qué pacientes deben centrarse en otra terapia, quizás agotamiento de la B-célula.

Resultados similares

Otro equipo de investigación del centro médico de la universidad de Leiden, el instituto de Karolinska, y Celera lanzaron sus resultados con respecto al gene TRAF1-C5 y su acoplamiento a la artritis reumatoide. Su papel fue publicado la semana del 17 de septiembre en la medicina de PLoS, y abrir-acceso, diario médico peer-reviewed.

RM de Plenge, Seielstad M, Padyukov L, y otros TRAF1-C5 como lugar geométrico del riesgo para la artritis reumatoide — un estudio del genomewide. MED 2007 de N Inglés J; 357. Lea el artículo de diario. Remmers EF, RM del plenge, Lee EN, y otros STAT4 y el riesgo de eritematoso de la artritis reumatoide y de lupus sistémico. MED 2007 de N Inglés J; 357: 977-86. Lea un artículo de la artritis hoy acerca de cómo su ambiente y genes obran recíprocamente para afectar a su artritis.

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